지난 번 글에서 잠깐 언급했던 CAR-T를 포함하여 요즘 생명공학과 의약품 관련 분야에서 가장 뜨거운 뉴스는 면역세포 치료제이다. 면역세포 치료제는 우리가 보통 백혈구라고 부르는 우리 몸에 존재하는 분화된 체세포 중 한 종류인 면역 세포들을 체내의 면역 반응을 활성화시켜 질병을 치료하기 위한 치료제로 개발한 것이다. 대부분의 체세포는 자신과 타자를 구별하기 위해여 개인마다 다 다른 자신임을 표시하는 표지 단백질을 세포 표면에 가지고 있기 때문에 현재 개발된 대부분의 면역세포 치료제는 주로 자신의 면역세포를 분리해 이용하는 자가 세포치료가 주를 이루고 있다.
면역세포 치료제는 주로 항암 치료제로 개발되고 있는 바, 환자에게서 분리한 면역 세포를 암세포를 잘 공격하도록 변형시키거나 활성화하여 환자에게 직접 다시 주입하여 환자의 암세포에 대한 면역기능을 활성화함으로서 치료 효과를 얻는 방법이다. 항암 치료제로서 면역 세포치료제가 각광을 받는 이유는 기존의 방사선 치료나 화학요법 항암제에서 나타나는 면역세포의 사멸로 인한 면역 기능의 저하, 정상 세포의 사멸에 의한 소화기 장애 및 탈모 등의 부작용을 최소화 할 수 있기 때문이다. 또한 자신의 세포를 이용하기 때문에 독성이 적고 안전성이 높은 장점이 있으며 이미 다른 조직으로 전이된 암에 서도 좋은 효과를 보인 사례도 있어 앞으로의 항암 치료 방향으로 주목을 받고 있다.
우리는 그냥 일반적으로 백혈구라고 통칭하지만 면역세포는 그 기능에 따라 수지상세포(dendritic cell), 자연 살해 세포(natural killer cell), T 세포 등 크게 몇 가지 면역세포로 나뉜다. 따라서 면역세포 치료제는 사용하는 면역세포의 종류에 따라, 또 면역세포에 가하는 변형이나 활성화 방법에 따라 다양하게 개발되고 있다. 가장 간단하고 오래된 방법은 환자의 혈액에서 다양한 백혈구들을 분리하여 원래 체내에서 이들 세포가 만들어질 때 필요한 사이토카인(cytokine) 이라고 알려진 물질과 함께 배양해 주는 것이다. 가장 많이 사용되는 사이토카인은 인터루킨-2 이다. 이렇게 사이토카인과 면역세포를 배양하면 면역세포들의 기능이 활성화되어 체내로 주입되었을 때 훨씬 암세포에 대한 공격력이 늘어나 치료 효과가 좋아지는 것으로 알려져 있다. 그러나 근래에는 전반적인 면역세포들 전체의 활성을 올리는 방법 대신 특정 면역세포를 분리하고 이를 이용하는 치료법이 더 많이 사용되고 있다.
요즘 가장 많이 다양한 세포치료제로 개발되고 있는 면역세포는 면역 T 세포이다. T 세포 중에는 인체에 암이 발생하면 이미 암 발생 부위에는 적은 수이지만 암세포와 대항하여 싸우는데 특화된 T 세포가 존재하게 되는데, 환자의 암 조직으로부터 이 특화된 T 세포를 분리하여 인터루킨-2 등 사이토카인을 처리하여 그 숫자를 늘리도록 배양한 후 다시 환자에게 투여하는 방법이 치료법으로 개발되었다.
이 치료법은 T 세포를 이용한 면역세포 치료제 중 가장 먼저 임상에서의 효능이 연구된 것으로, 미국의 국립암연구소(National Cancer Institute)의 스티븐 로젠버그(Steven Rosenberg) 박사팀에서 전이성 흑색종 환자에서 투여하여 항암 효과를 관찰한 논문이 1988년 처음으로 보고되면서 시도되기 시작하였다. 이 방법을 이용한 치료는 앞에서 전체 면역세포의 활성을 올리는 방법에 비해 암세포에 대해 특이적으로 작용하는 것이 장점이라 할 수 있다. 그러나 암조직에서 종양 특이적인 T 세포를 분리하는 공정이 복잡하고 그 효율과 확보할 수 있는 종양 특이적 T 세포의 수가 적은 것이 기술적으로 어려운 점이다.
이 치료법은 외국에서는 주로 피부암의 일종인 흑색종의 치료법으로 개발되었고 국내에서는 2007년 식품의약품안전처로부터 판매허가를 획득한 녹십자셀의 간암 면역세포치료제 '이뮨셀-LC(Immuncell-LC)'이 대표적인 제품이다. 이뮨셀-LC는 간암치료를 위해 활성화 T 면역세포를 환자 혈액에서 분리해 약 2주 동안 특수한 배양과정을 통해 항암활성이 증강된 림프구로 대량 증식시킨 후 환자에게 주사제로 투여하는 것으로 알려져 있다. CAR-T를 비롯하여 최근에는 그냥 환자에서 분리한 면역 T 세포를 증식 배양하여 투여하는 것이 아닌 암세포를 찾아가 정확하게 공격할 수 있도록 T 면역세포에 유전자 조작을 가하여 세포치료제로 개발하고 있다.
이 세포치료제는 환자의 혈액에서 분리된 T 면역세포에 암세포를 효과적으로 공격할 수 있도록 암세포의 겉 표면에서 특이적으로 발현되는 단백질을 인식할 수 있는 수용체 단백질을 발현하도록 이 수용체 단백질에 대한 유전자를 인위적으로 T 세포에 발현시킨 후 환자에게 투여하는 것이다. 인위적으로 암세포에만 존재하는 특정 단백질에 결합할 수 있는 수용체를 발현시키기 위해 주로 바이러스를 유전자 캐리어로 이용한다. 즉, 이 방법은 단순 면역세포 치료가 아닌 유전자치료와 세포치료를 결합한 형태의 치료법이라고 볼 수 있다.
이렇게 변형되어 체내로 주입된 T 면역세포는 체내에서 증식하며 종양 세포만을 표적으로 사멸 시킬 수 있어 기존 항암제에 비해 오랜 기간 효능을 나타내는 장점도 가지고 있다고 보고되었다.
이렇게 유전적으로 암세포를 표적으로 하도록 변형시킨 T 세포를 이용하는 CAR-T 치료법은 2011년 미국 펜실베니아대학의 Carl 교수팀이 만성 백혈병 (chronic lymphoid leukemia) 환자에서 종양 치료 효과를 최초로 보고한 이후 빠르게 확산되고 있으며, 현재 T 세포 기반의 면역조절 세포치료제 중에서 가장 많은 임상시험이 진행 중이다. 지난 7월 12일 미국 식품 의약 안전청 (FDA, Food and Drug Administration)의 항암제 심의위원회가 만장일치로 허가를 추전해달라고 요구한 노바티스 (Novatis) 사(社)가 개발한 소아 백혈병 치료제가 바로 이 종류의 면역세포 치료제이다.
이 치료법으로 노바티스사는 2015년부터 2016년까지 총 63명의 환자를 치료했고 이중 82.5%인 52명이 병에 차도를 보였다고 보고하였는바, 이는 악성 소아 백혈병이 다른 치료법으로 거의 치료할 수 없음을 고려할 때 치료 효율이 매우 높은 치료법이라고 할 수 있다.
T 세포 외에도 외부에서 들어온 이(異) 물질을 자신의 세포 표면에 표시하여 인체에서 효과적으로 면역반응이 일어나도록 해주는 수지상세포도 암세포에만 특이적으로 존재하는 단백질의 일부를 수지상세포 표면에 제시하도록 변형시키고 배양한 후 다시 인체에 투여하는 방법으로 면역세포 치료법으로 개발되고 있다. 우리나라에서도 JW크레아젠이 환자 혈액에서 채취한 수지상세포 전구체를 수지상세포로 분화시킨 후 수지상세포가 암환자에게서 적출한 암세포의 분쇄물을 감지하도록 하여 활성화시킨 수지상세포를 환자에게 다시 투여하는 방식의 면역세포 치료제인 '크레아박스-RCC'을 개발하였다. 그밖에도 인체의 면역세포 중 외부에서 이물질이 침입했을 때 1차 면역 반응에 관여하는 자연 살해 세포라 불리는 NK 세포도 면역세포 치료제로 개발되고 있다. NK 세포는 T 세포 등 다른 면역세포들과는 달리 자기 자신과 비자기를 구분할 수 있지만 자기가 아닌 이유로 다른 세포를 공격하지는 않는다. 따라서 현재의 대부분 면역세포 치료제가 자신의 세포를 분리해 이용하는 개인 맞춤형이라는 한계를 갖지만 NK 세포는 개인 맞춤형이 아닌 일반적인 치료제로 개발될 수 있는 가능성 때문에 관심이 모아지고 있다.
이처럼 면역세포 치료제가 현재의 약이나 치료법이 갖는 한계를 극복하는 새로운 차원의 치료법으로 개발되는 것은 당연한 수순으로 보인다. 앞의 예들에서 보인 것처럼 면역세포 치료제는 자신의 면역세포를 분리해 이용하고 증세에 맞게 변형시키는 개인 맞춤형이고, 또 환자를 치료하는 병원과 면역세포를 배양하고 변형시키는 기술을 갖는 제약 회사나 연구소의 긴밀한 공조 속에서 이루어질 수밖에 없는 특성을 갖고 있다. 따라서 현재는 고비용일 수밖에 없는 상황이다. 또 과다한 면역 반응으로 인한 쇼크나 치료제로 주입된 변형된 면역세포에 대한 자가 면역반응이 유도될 수 있는 문제점도 갖고 있다. 개인마다 면역 반응의 차이도 크기 때문에 그야말로 맞춤형 치료가 될 수밖에 없다. 앞으로 면역세포 치료제들이 어떻게 이런 한계들을 돌파하고 믿을만한 치료법으로 개발되고 대중화될 수 있을지 궁금하다.
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