한국생명공학연구원(이하 생명연)은 인간 전분화능 줄기세포로부터 새로운 3차원 분화기술을 적용해 줄기세포로부터 분화된 세포들이 갖는 미성숙의 문제를 해결한 인간 장관 오가노이드의 체외 성숙화(in vitro maturation) 기술을 세계 최초로 보고했다고 9일 밝혔다.
연구팀은 3D 분화기술을 이용하여 인간 전분화능 줄기세포로부터 인간의 장관(intestine)과 유사한 세포 구성과 3D 구조를 가지고 있는 장기 유사체(오가노이드)를 제작했다.
인간 장관 모사 모델로서 정확한 약물반응이나 질환표현형을 재현하려면 인체와 유사한 수준의 성숙된 장관 오가노이드가 필요하지만, 지금까지 이 난제를 극복한 기술은 보고된 바가 없었다.
인간 전분화능 줄기세포로부터 장관 오가노이드의 분화기술은 2011년 Jason R . Spence 연구팀이 Nature에 보고한바 있었으나, 이 모델은 미성숙한 태아의 장관의 특성을 가지며, 유전자 및 단백질 발현뿐만 아니라 기능적 측면에서도 성숙한 장관에 미치지 못하는 불완전한 모델이라는 한계점이 존재했다.
이러한 문제를 극복하기 위해 연구팀은 인체 장내 환경을 모사하기 위한 면역세포와의 공배양(Co-culture) 전략을 통해, 장관 오가노이드의 성숙화가 가능함을 확인하였고, 성숙에 기여하는 핵심인자 및 기전을 규명하여 기술을 완성했다.
또한 연구팀은 인간 장관의 발달과정을 모사하여, 줄기세포에 여러 면역인자(사이토카인)를 처리해서 단계별로 전분화능 줄기세포, 내배엽세포(Definitive endoderm, DE), 후장 스페로이드(Hind gut spheroid, HG)의 분화 단계를 거쳐, 3D 배양을 통해 장관 오가노이드의 제작 기술을 구축했다.
이번 연구성과는 기존의 장기 유사체와 비교하여 성숙한 소장에서 보이는 특이적 지표 유전자 및 단백질 발현 패턴을 보일 뿐만 아니라, 성체 장기(소장)의 기능성 재현이 가능함을 보여주었다.
이 연구는 인간 전분화능 줄기세포-유래 오가노이드 체외 성숙화 기술을 세계 최초로 개발하고, 이에 대한 기술의 실효성까지 입증한 의의가 있다.
줄기세포연구센터 손미영 박사는 “최근 줄기세포 연구분야에서 가장 어려운 연구목표는 인체와 좀 더 유사한 성숙한 분화세포나 오가노이드 모델을 구축하는 것”이라며 “본 연구팀의 체외 성숙 고기능성 장관 오가노이드는 세계 최고 수준의 기능성 인간 장관 모델로서 인체와의 유사도가 증진된 만큼 기세포연구의 성과를 제고하고 보다 정확한 인체반응 예측을 통해 신약개발의 과정에 효과적으로 기여할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.
생명연 줄기세포연구센터 연구팀이 수행한 이번 연구는 네이쳐 커뮤니케이션(Nature Communications)지에 8월 2일자 온라인 판에 게재되었다. (논문명: Interleukin-2 induces the in vitro maturation of human pluripotent stem cell-derived intestinal organoids)
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